A espondilite anquilosante, uma doença reumática crónica e inflamatória, muitas vezes progressiva, que afecta a coluna vertebral e as articulações sacroilíacas, está fortemente associada à presença do alelo HLA-B*27. O HLA-B*27 contribui em 16 a 50% para o risco genético de desenvolvimento desta doença autoimune pelo que o seu desenvolvimento está também dependente de outros factores genéticos e ambientais ainda desconhecidos (Reveille et al., 2001; Calin, 2002). A espondilite anquilosante tem uma prevalência de 0.2 a 0.8% em populações caucasianas e cerca de 90% dos doentes são HLA-B*27 positivos, característica que só acontece em aproximadamente 2% da população Portuguesa (Spínola et al., 2005; Gonzalez et al., 2002; Braun et al., 1998; Marker-Hermann & Hoehler, 1998; Khan, 2000). As propriedades do HLA-B*27 que determinam esta susceptibilidade à doença são ainda desconhecidas mas algumas possibilidades têm sido aventadas, nomeadamente a hipótese do “péptido artritogénico”. Esta hipótese propõe que uma infecção bacteriana provoca uma resposta dos linfócitos T contra um péptido estranho ao organismo mas estruturalmente similar a outro derivado do tecido articular normal, envolvendo os receptores HLA-B*27. Desta forma, o sistema imunitário ataca os tecidos normais do próprio organismo não os reconhecendo como seus, levando ao desenvolvimento da espondilite anquilosante (Benjamin & Parham, 1990; Ramos & Lopez de Castro, 2002).

A artrite reumatóide (RA) é uma doença autoimune que pode assumir vários graus de desenvolvimento e que causa inflamações crónicas das articulações, podendo afectar também outros tecidos do organismo (Cornelia & Goronzy, 2000). Apesar de ser ainda desconhecida a causa exacta que origina esta doença, sabe-se que a inflamação da membrana sinovial das articulações ocorre pela reacção autoimune das células T (Cope & Sonderstrup, 1998). RA afecta maioritariamente indivíduos do sexo feminino (cerca de 70% dos doentes são mulheres) e os factores genéticos são responsáveis por cerca de 60% da susceptibilidade à doença (Turesson and Matteson, 2006). Vários alelos do gene HLA-DRB1 (e.g. DRB1*0101, DRB1*0102, DRB1*0401, DRB1*0404, DRB1*0405, DRB1*0408, DRB1*1001 e DRB1*1402) estão associados a um risco elevado de desenvolvimento da artrite reumatóide, sendo que a presença de mais do que um destes alelos eleva ainda mais esse risco, suportando a ideia do envolvimento das células T CD4 positivas, através do reconhecimento de determinado antigénio artritogénico, no desenvolvimento desta doença (Gibert et al., 2003; Schmidt et al., 1996; Weyand et al., 1992).

A Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1), uma doença autoimune específica de apenas um órgão, resulta da destruição das células beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina. A destruição destas células ocorre pela reacção autoimune das células T CD4 positivas despoletada por mecanismos ainda desconhecidos (Katz et al., 1995; Healey et al., 1995).
A susceptibilidade para o desenvolvimento da diabetes tipo 1 está associada a várias haplotipos do sistema HLA, havendo outros que conferem protecção e outros que aparentemente são neutrais (Larsen & Alper, 2004; Singal & Blajchman, 1973). A susceptibilidade para o desenvolvimento de diabetes tipo 1 é determinada principalmente pela combinação de alguns alelos HLA-DQ e HLA-DR existentes no indivíduo. Os alelos HLA-DQA1*03, HLA-DQB1*0201 e HLA-DRB1*0405 são os que conferem maior susceptibilidade ao desenvolvimento da doença enquanto que os alelos HLA-DQA1*0102, HLA-DQB1*0602, HLA-DRB1*0403 e HLA-DRB1*0406 são os que conferem maior protecção (Thorsby, 1997).
A Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune com origem poligénica que decorre da destruição das células Beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina. A destruição das células Beta ocorre pela reacção autoimune das células T CD4+ despoletada por mecanismos ainda desconhecidos (Katz et al., 1995; Healey et al., 1995). DM1 surge rapidamente nas primeiras duas décadas de vida e resulta numa absoluta deficiência na produção de Insulina, obrigado à admnistração artificial de Insulina. A susceptibilidade genética ao desenvolvimento de DM1 varia entre as diferentes populações mundiais. Apesar de um claro gradiente Norte-Sul na incidência de DM1, com valores mais elevados no Norte da Europa, a distribuição mundial de DM1 parece seguir mais as variações étnicas do que geográficas. A incidência mais elevada a nível mundial de DM1 encontra-se na Sardenha (Itália) e na Finlândia com 36,8 e 36,5 novos casos por ano, respectivamente, por cada 100.000 habitantes. A China e a América do Sul apresentam os valores mais baixos de incidência, menos de um caso por ano por cada 100.000 habitantes. Em Portugal a incidência de DM1 é considerada elevada uma vez que estamos entre os 8 países do mundo com valores superiores a 20 casos por ano por cada 100.000 habitantes (Karvonen et al. 2000).
A susceptibilidade ao desenvolvimento de DM1 está fortemente associada a factores genéticos, apesar da contribuição ambiental estar também envolvida. De entre os marcadores genéticos envolvidos, os genes HLA são os mais fortes, com uma responsabilidade no desenvolvimento da doença que pode ir de 30 a 60% (Fernandes et al. 2005). A susceptibilidade ao desenvolvimento de DM1 está associada a vários hpalotipos HLA-DQ-DR, alguns dos quais conferindo risco e outros protecção (Larsen & Alper, 2004; Singal & Blajchman, 1973). O alelo HLA-DQB1*0302 é considerado o principal marcador de risco para DM1 mas os alelos HLA-DQA1*0301, DQA1*0501, HLA-DQB1*0201, HLA-DRB1*0301, HLA-DRB1*0401, HLA-DRB1*0402 e HLA-DRB1*0405 estão também fortemente associados ao desenvolvimento desta doença (Hirschhorn et al. 2003).
Cerca de 30% dos doentes com DM1 são heterozigóticos para HLA-DQA1*0501-DQB1*0201/DQA1*0301-DQB1*0302. Por outro lado, os alelos HLA -DQA1*0102, DQB1*0602 e DRB1*0403, DRB1*0406 ou DRB1*1501 estão associados a uma protecção dominante contra a doença. Existem grandes evidências de que a ausência do resíduo de ácido Aspártico (Asp) na posição 57 das moléculas HLA classe II, tal como ocorre no alelo HLA-DQB1*0302, confere susceptibilidade a DM1. Cerca de 85-90% dos doentes DM1 com menos de 17 anos de idade não possuem o resíduo Asp na posição 57 da cadeia Beta das moléculas HLA-DQB1*0201, HLA -DQB1*0302 ou HLA-DQB1*0101.
Também na cadeia Beta da molécula HLA-DR a perda do ácido Aspártico na posição 57 leva a uma maior susceptibilidade ao desenvolvimento de DM1 (Thorsby, 1997; Pociot and McDermott, 2002).
Em suma, a influência dos alelos HLA na susceptibilidade ou protecção ao desenvolvimento de DM1 é caracterizada da forma seguinte:

Risco elevado: DQA1*0301-DQB1*0302-DRB1*0401, DQA1*0301-DQB1*0302-DRB1*0402, DQA1*0301-DQB1*0302-DRB1*0405, DQA1*0501-DQB1*0201-DRB1*0301;

Risco moderado: DQA1*0401-DQB1*0402-DRB1*0801, DQA1*0101-DQB1*0501-DRB1*0101, DQA1*0301-DQB1*0303-DRB1*0901;

Protecção fraca ou moderada: DQA1*0301-DQB1*0302-DRB1*0403, DQA1*0201-DQB1*0201-DRB1*0701, DQA1*0501-DQB1*0301-DRB1*1101;

Protecção elevada: DQA1*0102-DQB1*0602-DRB1*1501, DQA1*0101-DQB1*0503-DRB1*1401, DQA1*0201-DQB1*0303-DRB1*0701 (Redondo et al. 2001).

A doença celíaca (DC) é a enteropatia mais comum induzida pela ingestão de alimentos e resulta de uma intolerância permanente às proteínas glúten, presentes nos cereais, que provocam uma reacção autoimune contra as vilosidades da mucosa intestinal. Cerca de 95% dos doentes com DC apresentam o haplotipo HLA-DQA1*0501-HLA-DQB1*0201 que quando na presença do haplotipo HLA-DQA1*0201-DQB1*0202 agrava a predisposição para a doença. Os receptores membranares, codificados por estes alelos, ligam-se aos péptidos glúten e apresentam-nos às células T induzindo uma resposta inflamatória que causa a doença (Sollid et al., 1989; van de Wal et al., 1996; Vartdal et al., 1996).

A esclerose múltipla é uma doença inflamatória que afecta o sistema nervoso central através da desmielinização dos neurónios, levando a uma deficiência acentuada ao nível sensorial, motor e cognitivo (McFarlin & McFarland, 1982a; McFarlin & McFarland, 1982b). A presença do haplotipo HLA-DRB1*1501-HLA-DQB1*0602 é um factor de risco no desenvolvimento de esclerose múltipla, embora sejam ainda desconhecidos os mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento desta doença autoimune mediada pelas células T (Hillert & Olerup, 1993; Barcellos et al., 2003; Sospedra & Martin, 2005).

Outras doenças têm revelado uma forte associação aos genes do sistema HLA, nomeadamente: o desenvolvimento de psoríase, uma doença inflamatória crónica que afecta a pele, o couro cabeludo, unhas e articulações, e que está fortemente associada à presença do alelo HLA-Cw*0602 (Elder et al., 1994); a narcolepsia, uma doença de perturbação do sono, está associada à presença do alelo HLA-DQB1*0602 (Chabas et al., 2003); a hemocromatose hereditária, uma desordem ao nível do metabolismo que provoca acumulação excessiva de ferro em alguns órgãos, está fortemente associada a uma mutação do gene HFE localizado na região classe I do sistema HLA (Lyon & Frank, 2001); e o desenvolvimento de alergias, nomeadamente ao polén e a alimentos, associadas a alguns alelos de loci HLA classe II (Boehncke et al., 1998).
Pelo seu papel central na estrutura e funcionamento do sistema imunitário, os genes do sistema HLA apresentam também uma importância particular na resistência ou progressão de doenças infecciosas. A título de exemplo, a progressão da infecção por HIV é condicionada pela presença de determinados alelos HLA classe I e classe II e o alelo HLA-B*53 confere protecção ao desenvolvimento da malária em crianças do Oeste Africano (Hill et al., 1991; Al Jabri, 2002).
A compatibilidade nos genes HLA-A, HLA-B e HLA -DRB1 entre o dador e receptor no transplante de órgãos e tecidos é fundamental para o seu sucesso por diminuir significativamente a probabilidade de rejeição (Cicciarelli, 2004). Apesar de ser mais provável encontrar um dador entre indivíduos aparentados nem sempre isso é possível pelo que tem surgido em vários países registos de dadores de órgãos e tecidos, nomeadamente de medula óssea.