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| .: INVESTIGAÇÃO |
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| Sistema de HLAs (Human Leukocyte Antigens) |
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| - Os genes HLA nos estudos populacionais |
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O extenso polimorfismo e o linkage desiquilibria existentes entre diferentes loci do sistema HLA têm sido amplamente utilizados como marcadores genéticos em estudos antropológicos. As frequências alélicas e haplotípicas dos loci HLA variam entre as diferentes populações e grupos étnicos. Esta variabilidade nos genes HLA tem sido amplamente investigada em diferentes populações de forma a clarificar as suas origens e relações evolutivas (Pimtanothai et al., 2001; Luo et al., 2002; Piancatelli et al., 2004; Ayed et al., 2004).
A caracterização da diversidade alélica e haplotípica nos principais genes do sistema HLA constitui um poderoso instrumento em estudos populacionais. Estes genes extraordinariamente polimórficos têm-se revelado, a par dos microsatélites STR (Short Tandem Repeat) e do D-loop do DNA mitocondrial, muito importantes no estudo da historia das migrações humanas. Pela sua função imunitária, os genes HLA sofrem ao longo do tempo a influência da selecção natural, predominantemente uma selecção oscilante devido à irregularidade geográfica e temporal das influências dos elementos patogénicos. Por este facto, este conjunto de genes pode não ser tão útil no estudo de eventos demográficos muito antigos ocorridos há algumas dezenas de milhares de anos (Hedrick, 1999).
As frequências alélicas nos genes do sistema HLA têm demonstrado ser mais similares entre populações com origens comuns. Determinados alelos são mesmo característicos de algumas populações humanas com determinadas origens geográficas (Middleton et al. 2004). Desta forma, as frequências alélicas e a presença ou ausência de determinados alelos específicos permitem inferir sobre a origem e relações passadas das populações.
A título de exemplo, frequências elevadas do alelo HLA-A*0201 (acima de 20%) é uma característica muito comum nas populações do Oeste Euro-asiático enquanto que as populações da África sub-Sahariana apresentam outros alelos como os mais frequentes, nomeadamente o A*2301 e A*3001 (Middleton et al. 2004; Cao et al. 2004). O alelo A*0201 corresponde a mais de 95% dos alelos do grupo A*02 em populações Europeias enquanto que nos Chineses de Singapura corresponde apenas a 25% e menos de 3% em Hindus Indianos (Tiercy, 2002). O A*0211, raro noutras populações mundiais, é o alelo mais frequente do seu grupo no Norte e Oeste da Índia (Shankarkumar et al. 2003).
As populações Europeias apresentam no grupo A*68 o alelo A*6801 como o mais predominante enquanto que nas populações sub-Saharianas o A*6802 é o mais prevalente (Middleton et al. 2004; Cao et al. 2004). Também os alelos A*3001 e A*3002 apresentam frequências muito mais elevadas nas populações Africanas do que nas Europeias (Middleton et al. 2004; Cao et al. 2004). O alelo A*0206 aparece com frequências elevadas apenas em populações Asiáticas e Ameríndias, podendo aparecer em quantidades residuais noutras populações por influência das primeiras (Middleton et al. 2004). Os alelos A*1101, A*2402 e A*3303 aparecem nos Asiáticos com frequências significativamente mais elevadas do que noutras populações. Por outro lado, os alelos B*0801 e B*4402 aparecem nos Caucasianos com frequências muito mais elevadas do que noutras populações (Cao et al., 2001). Entre os Caucasianos o alelo DRB1*0401 é o mais frequente do seu grupo enquanto que nas populações Asiáticas o mais prevalente é o DRB1*0405 (Jaini et al., 2002). Alguns alelos são considerados específicos do continente Africano (e.g. A*0202, A*0225, B*1503, B*1516, B*2703, B*4202 e B*5703) e a sua presença em populações de outras origens reflecte misturas ocorridas no passado (Cao et al. 2004).
O grupo HLA-B*27 constitui mais um exemplo das diferenças na distribuição alélica entre populações. O B*2705 é o alelo que possui uma distribuição mais alargada no globo apresentando frequências mais elevadas nas regiões Circumpolar e sub-Árctica da Eurásia e América do Norte. O B*2702 possui distribuição restrita às populações Caucasianas, sendo particularmente predominante nalgumas populações Caucasianas do Médio Oriente (Judeus) e do Norte de África. O B*2703 é o alelo deste grupo que predomina nas populações sub-Saharianas e o B*2704 o mais frequente nas populações Asiáticas (Blanco-Gelaz et al., 2001; Birinci et al., 2005 ).
Os alelos dos diferentes genes do sistema HLA são frequentemente transmitidos em bloco de geração em geração e certas combinações (haplotipos) são encontradas mais frequentemente do que o esperado pelas respectivas frequências alélicas. Este fenómeno conhecido como “Linkage desiquilibrium” resulta de uma localização fisicamente próxima dos loci envolvidos e do efeito das forças selectivas (Huttley et al. 1999). Têm sido identificados inúmeros haplotipos do sistema HLA cuja distribuição geográfica coincide com a existência de relações passadas entre as populações (Sanchez-Velasco et al., 2003; Goméz-Casado et al., 2000; Arnaiz-Villena et al., 2001a).
Por exemplo, os haplotipos A*010101-B*0801-DRB1*030101 e A*2902-B*4403-DRB1*0701 são de origem Europeia, considerando-se o primeiro de influência Celta (Muro et al., 2001). O haplotipo A*020101-B*440301-DRB1*070101 tem sido encontrado nas populações do Norte e Oeste Europeu (Sanchez-Velasco et al., 2003). Já os haplotipos A*3301-B*1402-DRB1*010201 e A*020101-B*180101-DRB1*1104 são considerados de origem Mediterrânica (Goméz-Casado et al., 2000). O haplotipo A*020101-B*070201-DRB1*150101 tem sido encontrado em populações Europeias e Norte Africanas e os haplotipos A*020101-B*510101-DRB1*130101, A*010101-B*5801-DRB1*070101 e A*3002-B*180101-DRB1*030101 têm sido apontados como de origem Ibérica e Berbere (Sanchez-Velasco et al., 2003; Goméz-Casado et al., 2000).
Desta forma, as frequências haplotípicas do sistema HLA, associadas às frequências alélicas, permitem identificar a influência genética nas populações humanas das migrações e contactos existentes entre elas ao longo do período histórico e mesmo pré-histórico. |
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